هذه ملخص لمحاضرة البروفيسور ناجلر في حدث Sheba-React في يوليو 2023
البروفيسور أرنون ناجلر، د.أ., م.ع. هو رئيس مركز هيماتو-أونكولوجي في شيبا ورئيس اللجنة الفرعية للعلامات الجزيئية في ALWP لل EBMT
اقرأ الجزء 1 >>
CAR-T للمايلوما: نتائج شيبا
كان لي الشرف في تقديم نتائجنا الأولية في مؤتمر لوغانو المرموق قبل بضعة أيام. حتى الآن، قمنا بعلاج 32 مريضًا تتراوح أعمارهم حتى 67 عامًا. مجموعة المرضى لدينا تتألف من مجموعة متقدمة، كما يتضح من حقيقة أن 53% من مرضانا لم يكونوا مؤهلين للدراسة CMA على الخلايا التجارية IDA، وتم استبعاد 16% آخرين من دراسة UDE على خلايا ilta. وهذا يشمل أولئك الذين لديهم حالات مقاومة مزدوجة ومقاومة ثلاثية - بالتأكيد مجموعة صعبة.ومع ذلك، تظهر بياناتنا الأولية ملف سمية منخفض بشكل ملحوظ. لم نسجل أي أحداث جانبية من الدرجة الثالثة إلى الرابعة و، بشكل ملحوظ، لم يكن هناك أي وفيات مرتبطة بالعلاج الخلوي. عالميًا، معدل حدوث الآثار الجانبية مثل CRs والرموز في المايلوما منخفض. من المثير للاهتمام أن بياناتنا تظهر حدوثًا أقل حتى في المايلوما مقارنة بالليمفوما.
إحدى الإنجازات الملحوظة هو معدل نجاحنا في إنتاج خلايا CAR T. تمكنا من إنتاج خلايا CAR T بنجاح في 100% من المرضى المعالجين. هذا مثير للإعجاب خصوصًا عند النظر في التعقيد المرتبط بعلاج مرضى المايلوما بعد الزرع وأولئك الذين يتلقون العلاج بالميلفالان.
متوسط زمننا من الوريد إلى الوريد هو حوالي 11 يومًا. فيما يتعلق بنتائج العلاج، حققنا معدل استجابة عام بنسبة 59%، ومعدل استجابة جزئية 'جيدة جدًا' بنسبة 40%. تم تسجيل الوقت المتوسط لأول استجابة بعدد 31 يومًا.
للتسليط الضوء على حالة، كان لدينا مريضة تبلغ من العمر 50 عامًا مع مؤشرات سيتوجينية وتشخيصية غير مواتية، وتاريخ من الورم البلازمي بعد ثلاث خطوط من العلاج. بعد العلاج بخلايا CAR T، جاءت نتائج فحوصاتها PET CT نظيفة، مما يعد تشجيعًا.
على الرغم من أن وقت المتابعة لدينا كان قصيرًا نسبيًا، فإن هذه النتائج مثيرة، خاصةً عند النظر في أن معظم مرضانا غير مؤهلين لعلاجين من العلاجات التي وافقت عليها FDA لخلايا CAR T - خلايا IDA وخلايا CTA. نتطلع إلى مواصلة عملنا وتقييم إمكانيات نهجنا للعلاج بشكل أكبر.
CAR-T لداء اللوكيميا النقوية الحادة (AML)
أود أن أشارككم جزءًا آخر من البيانات من دراستنا - وبالتحديد بخصوص داء اللوكيميا النقوية الحادة (AML) مع التحويلة A 21. يُعترف أن أبحاثنا في هذا المجال لا تزال في المراحل الأولى.حتى اليوم، قمنا بعلاج ستة مرضى بهذا النوع الفريد من AML. كانت النتائج متنوعة إلى حد ما: استجاب أربعة من هؤلاء المرضى للعلاج، ولكن للأسف، كانت هذه الاستجابات عادة قصيرة الأمد.
تم تقديم هذه النتائج مؤخرًا. إذا اعتبرنا 'رسم السباح' لهؤلاء الستة مرضى، جميعهم بداء اللوكيميا الفريد AML، التحويلة A 21، وتعبير CD 19، نرى أن أربعة مرضى وصلوا إلى الشفاء التام (CR). ومع ذلك، كما تم التنويه في وقت سابق، كان ذلك عابرًا.
توقع استجابة المريض لعلاج CAR T-cell
أكبر قضية تواجهنا اليوم، والتي يتم التعامل معها حاليًا، تتعلق بتوقع أي المرضى سيستجيبون لعلاج CAR T-cell. تضمنت دراسة 177 مريضًا من Sloan Kettering و150 من Sheba تقسيم المرضى إلى مجموعتين: التهابي وغير التهابي. كانت السمات الديموغرافية للمرضى متشابهة في الدراسات. ومن الجدير بالذكر أن معدل الاستجابة التامة كان أقل. قد تساعد هذه الملاحظات الأساسية في التنبؤ بأي المرضى سيستجيبون لعلاج CAR T-cell، مما يعزز نتائج العلاج لأولئك الذين لا يستجيبون في البداية لهذا العلاج.
ملخص برنامج Sheba الأكاديمي لعلاج CAR-T
خلال هذه المحاضرة، كان لي الشرف أن أناقش معكم برنامجنا الأكاديمي المتميز والمنتج بشكل كبير لعلاج CAR T-cell في Sheba. لقد عالجنا عدة مئات من المرضى، وغطينا مجموعة واسعة من الليمفوما، بعضها لم يتم معالجته في مكان آخر.نحن رواد في علاج مرضى اللوكيميا الليمفية الحادة (ALL) من الأطفال والبالغين، وحتى الحالات الفريدة من اللوكيميا النقوية الحادة (AML). جزء أساسي من جهودنا كرس لفهم أي المرضى سيستجيبون لعلاج CAR T-cell وأي منهم قد لا يستجيب.
ربما أهم نقطة نستخلصها من عملنا هي إيماننا الراسخ بإمكانية استخدام CAR T-cell في نقطة العناية. قد يعزز هذا النهج من إمكانية الوصول والقدرة على تحمل تكاليف علاج CAR T-cell، مما يقدم خيارًا آخر للمرضى الذين قد نفذت منهم جميع الخيارات الأخرى.
لديه القدرة على تغيير حياة الناس حول العالم. للأسف، في الوقت الحالي، هو متاح أساسًا في عدد قليل من المراكز وخصوصًا في الدول الغنية. نحن نعمل بلا كلل لتغيير هذا الواقع، لجلب علاج CAR T-cell للمرضى في كل مكان يحتاجون إليه. يأتي إلينا العديد من هؤلاء المرضى، ونبذل قصارى جهدنا لمساعدتهم.
نظرة على مستقبل CAR-T
وأود الزعم أن علاج CAR T-cell هو أهم تطور حديث في علاج الأورام النقوية المرتبطة بالنظام الليمفاوي. على مر السنين، انتظرنا بشوق هذا النوع من العلاج المناعي. بعد كل شيء، زرع الخلايا الجذعية من متبرع، بينما قد يكون الشكل الأقوى من العلاج المناعي، يأتي مع سمية كبيرة وحتى خطر الموت.على الجانب الآخر، علاج CAR T-cell هو شكل أكثر تطورًا من العلاج المناعي ويأتي مع سمية أقل بكثير. يمكن إعطاؤه للمرضى من جميع الأعمار، حتى أولئك الذين لديهم أمراض مقاومة أو مستعصية. وعلى الرغم من أن فعاليته قد تكون أقل إلى حد ما في المرضى الذين ليس لديهم مرض أو مرض عالي الخطورة، إلا أنه لا يزال يثبت فعاليته في الأمراض المقاومة.
من الجدير بالذكر أن علاج CAR T-cell يظل فعالًا بغض النظر عن وجود نتائج مزدوجة أو ضربات مثلثة ووراثة عالية الخطورة. وعلى الرغم من أنه قد يكون أقل فعالية قليلاً، فإنه يمكن القول أنه أكثر فعالية من الزرع. وهذا يجعله خيار علاج قيم للمرضى الذين فشلوا في إجراءات الزرع وبالنسبة لأولئك الذين ليس لديهم بدائل متاحة أخرى.
في الوقت الحاضر، يتم استخدام علاج CAR T-cell عادةً كحل أخير. ومع ذلك، حيث نبدأ في إعطاء علاج CAR T-cell في وقت أبكر في عملية العلاج، نتوقع أن نرى نتائج محسنة. في الليمفوما، على سبيل المثال، تم الموافقة عليه الآن للعلاج الثاني، وهناك دراسات تستكشف استخدامه كعلاج أول في الليمفوما عالية الخطورة. في اللوكيميا المتعددة، أظهر العلاج نتائج ممتازة، حيث تحقق معدلات عالية من الشفاء التام وعدم وجود المرض حتى في المرضى الذين استنفذوا جميع خيارات العلاج الأخرى.
عند التطلع إلى المستقبل، نتوقع أن يستمر علاج CAR T-cell في ثورة علاج الأورام النقوية الليمفاوية. أما بالنسبة للأورام النقوية المايلوئيدية، فإن المسار أكثر تحديًا، وتقدمنا أبطأ. وعلى الرغم من أننا رأينا بعض النجاح في مجموعات محددة جدًا من المرضى ولدينا دراسات جارية مع الأجسام المضادة لـ CD 33 وغيرها، إلا أننا ما زلنا في المراحل الأولى من التطوير في هذا المجال.
حول تكلفة وقدرة الحصول على CAR-T
في المجال الطبي، شهدنا العديد من الأمثلة على التقنيات المتطورة التي أصبحت أكثر قدرة على الحصول عليها مع مرور الوقت. على سبيل المثال، التسلسل العميق، الذي كان يكلف في البداية ملايين الدولارات لكل مريض، يكلف الآن حوالي ألف دولار. لذا، ليس من غير المعقول توقع انخفاضات مماثلة في التكلفة مع علاج CAR T-cell، على الرغم من تعقيده.للمرة الأولى، رأينا علاجًا خلويًا متطورًا يتم إنتاجه بشكل جماعي وتوصيله إلى العيادات. تطلب ذلك من الشركات الصيدلانية إقامة نظم جديدة للتعاون مع المستشفيات ومراكز الزرع. واجهنا تحديات، مثل جائحة كوفيد، التي أبطأت التقدم. ومع ذلك، حيث نحصل على المزيد من الخبرة ونطور المزيد من المنتجات، من المعقول توقع أن يصبح علاج CAR T-cell أكثر قدرة على الوصول والحصول عليه.
بينما ليست تكلفة وقدرة الوصول إلى هذه العلاجات مباشرة تحت سيطرتي، نحن نعمل على جعل هذه الحلول متاحة على نطاق أوسع. كما ذكرت، يتم استخدام وتطوير CAR T-cell في نقطة الرعاية بواسطة عدد متزايد من المراكز. وهذا يثير بعض التحديات المتعلقة باللوائح والسلطات، لكن من غير المستحيل التغلب عليها.
لن أطلق على هذا الأسلوب تسمية "الطب الحصري". بل، مع مرور الوقت، أعتقد أننا سنرى علاجات CAR T-cell تصبح أكثر شيوعًا، وليس فقط في المراكز الكبيرة أو الدول الغربية الثرية. نأمل أن يصل هذه العلاجات الثورية إلى المرضى في جميع أنحاء العالم.
اقرأ الجزء الأول >>